理性分子设计过程的图形化描述，这涉及到“大海捞针”寻找具有所需属性的分子。来源:卢森堡大学的Leonardo Medrano Sandonas;背景图片由rawpixel.com在Freepik

利用数据驱动的方法，研究人员发现，由于量子力学性质的弱相关性，分子结构中存在“设计自由”。这一发现，加上机器学习，可能会带来革命性的变化Nize分子设计和药物发现。

用数据驱动的方法探索分子和材料的巨大空间，激发了无数的学术和工业倡议，以寻找分子的结构特征与其物理化学性质之间存在的基本关系。尽管在这一领域取得了重大进展，但对这些复杂关系的全面理解——即使是在由小分子跨越的更易于管理的CCS领域——仍然缺乏，尽管这些分子在整个化学和制药科学中至关重要和高度相关。

卢森堡大学物理与材料科学系理论化学物理学教授Alexandre Tkatchenko说:“揭示分子结构和性质之间的复杂关系不仅可以为我们提供探索和表征分子空间所需的工具，而且还可以大大提高我们合理设计具有目标物理化学性质的分子的能力。”

弱关联实现“设计自由”

发表在著名期刊《化学科学》(Chemical Science)上的题为《化合物空间中的“设计自由”:面向具有目标量子力学性质的分子的理性硅设计》的论文中，一个关键发现是，小分子的大多数量子力学性质只是弱相关的。

康奈尔大学理论化学教授Robert DiStasio Jr.说:“虽然一开始有人可能会认为这一发现是对理性分子设计的挑战，但我们认为，我们的分析强调了CCS中存在的内在灵活性——或‘设计自由’，其中似乎很少有限制阻止一个分子同时表现出任何对性质，或者许多分子共享一系列性质。”

化学空间中最优路径的搜索

为了探索这种内在的灵活性如何在分子设计过程中表现出来，这通常涉及多种物理化学性质的同时优化，作者使用帕累托多性质优化来寻找同时具有较大分子极化率和电子间隙的分子，这是一项与确定聚合物电池新分子相关的设计任务。作者在化学空间中发现了由几个意想不到的分子通过结构和/或组成变化连接起来的路径，反映了理性设计和发现具有目标属性值的分子的自由。

Tkatchenko教授解释说:“一个潜在的有趣的下一步将是使用这些帕雷托最优结构与强大的机器学习方法相结合，建立可靠的多目标框架，用于迄今为止未开发的化学空间的系统导航。”

对分子设计范式的启示

“通过证明‘设计自由’是CCS的基本和新兴属性，我们的工作在理性分子设计和计算药物发现领域具有许多重要意义。首先，我们希望这项工作将挑战化学科学界，考虑如何利用这种内在的灵活性来扩展正向分子设计过程中的主导范式。我们也希望这项工作能够在解决反分子设计问题方面取得实质性进展，在这个问题中，人们寻求找到一个分子(或一组分子)对应于目标属性阵列，”卢森堡大学理论化学物理小组的博士后研究员Leonardo Medrano Sandonas博士解释说。

从这项工作中获得的见解与先进的机器学习方法相结合，可以帮助开发针对特定应用的高通量筛选新分子的有效策略，这是Tkatchenko教授小组的一个突出研究方向。

参考文献:“化学化合物空间中的“设计自由”:面向具有目标量子力学特性的分子的理性硅设计”，作者:Leonardo Medrano Sandonas, Johannes Hoja, Brian G. Ernst， álvaro Vázquez-Mayagoitia, Robert A. DiStasio, Jr和Alexandre Tkatchenko, 2023年8月18日，化学科学。DOI: 10.1039 / D3SC03598K

研究小组使用了阿贡领导计算设施(ALCF)的高性能计算资源，这是美国能源部科学办公室的用户设施。